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徐涛:在合成科学与艺术的海洋遨游
作者:廖洋 金松 闫瑜 发表时间:2020年11月27日

 

 

  黄海上,层层叠叠的海涛前推后涌,凌空跃起,开放成一簇簇激情与热爱的浪花。只要不外出,徐涛每天都会早早来到位于青岛海洋生物医药研究院二楼的实验室,穿上实验服后在实验室里转一遭,对重点区域巡查一遍,然后走到每个通风橱前,询问团队成员实验进展情况……

  徐涛是中国海洋大学医药学院教授、博士生导师。2011年他从北京大学获得博士学位,随后赴美国德州大学奥斯汀分校(University of Texasat Austin)做博士后。2015年,只有32岁的他,加入了中国海洋大学(以下简称中国海大)医药学院成为教授。

  熟悉徐涛的人都说他牛。因为不少人在读博或者做博士后期间,能在世界顶级学术期刊上发一至两篇论文已实属不易,但徐涛在读博和做博士后期间,在化学化工类顶级期刊——《美国化学会志》和《德国应用化学》上一口气发了5篇颇具影响的论文,确立了惰性C-C键活化在有机合成领域的“实用性”。

  到了中国海大后,徐涛主要研究合成方法学与复杂海洋天然产物的全合成等。迄今为止,他已以第一作者或通讯作者身份在J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,Org Lett.,Top.Curr.Chem.等期刊发表多篇论文。

  “被选择”与科学结缘

  事实上,徐涛当时进入化学研究领域并非自己主动选择,很大程度上是“被选择”。在大连理工大学读本科时,徐涛逐渐深入到有机化学研究方向,最初的兴趣培养以及信心的不断累积,让他在这个领域深耕不辍。

  大学毕业后,徐涛被保送到北京大学化学与分子工程学院攻读博士,在北大深圳研究生院度过了博士求学阶段最苦最累却是收获最大的四年。而在美国德州大学奥斯汀分校做博士后这段经历,则让徐涛真正了解并深入到了过渡金属催化这个研究方向。

  “如果说我用5年完成了在有机化学研究领域的‘原始积累’,那么跟随博士后导师Guangbin Dong教授的3年半时间就是大开眼界、加速奔跑。努力做自己行业里最顶尖的10%(Top 10% Theory),这是我的博士后导师告诉我的一个衡量标准。”徐涛说。

  徐涛团队实验区入口处的墙上挂着一块展板。展板分两个区,一个是“Publications”,主要展示徐涛和他的团队在国内外专业刊物上发表的学术论文,另一个是“Suggested Items”,主要张贴徐涛向团队推介的科研文献。两个区域中间是一张现代有机合成之父、1965年诺贝尔化学奖获得者Woodward的打印肖像。“这是徐老师的偶像,也是我们的偶像。”徐涛团队的成员们说,两个区域张贴的内容频繁更新,唯独这张照片一直保留着。

  徐涛热爱自己的科研事业,也爱护他的科研团队。在科研中,在生活细节上,徐涛悉心呵护着每个团队成员。

  博士生李博说,有一天深夜,他制作核磁谱图时遇到困难,就发信息向徐涛请教,原以为老师会第二天回复,没想到几分钟后收到短信:“稍等,马上到实验室。”

  “人生中遇到几位好的老师,无论是对学术道路的影响、学术思想的影响,还是对做人的影响,都非常的重要。”徐涛说,为学生着想是应该的,他很幸运自己的“被选择”能够遇到几位好的老师,真正与科学结缘,同时希望自己也成为这样的角色。

  徐涛和他的老师们不仅平时保持着密切的沟通,甚至Guangbin Dong教授还成为了中国海大医药学院在合成方向的学科顾问,博导杨震教授也是青岛海洋科学与技术试点国家实验室的学科顾问和国家功能实验室学术委员会成员。

  不言弃的“艺术”攀登

  “我们定义这个学科是合成的科学和艺术,科学是指里面有规律可循,艺术则是需要创造力。”徐涛说,在全合成的方向上,如果没有创造力,是做不出来好工作的,往往需要灵感、在领域里所积累的东西以及想象力。

  有机化学学科里面最难的就是全合成。谈及他在读博和做博士后期间,在化学化工类顶级期刊——《美国化学会志》和《德国应用化学》上一口气发的5篇颇具影响的论文内容时,徐涛带着一种科学家特有的谦虚与骄傲。

  一是RhI催化的C—C键活化合成并环体系:徐涛首次设计并实现了RhI区域选择性的切断C—C键的方法学研究。这一方法学提供了新颖快速并且以极好的化学选择性合成复杂并环体系的新思路,发表在2012年的《德国应用化学》上,并被C&ENews重点推介。

  二是完成了高不对称选择性的烯烃双官能团化得高手性纯度(92~99%ee)的并环产物。这项工作不仅拓展了并环产物的结构域而且得到了其它合成方法难以实现的手性并环结构,这一工作发表在2012年的《美国化学会志》上,并且被Org.Chem.Portal.重点推介。

  三是RhI催化的C-C键活化合成螺环体系:徐涛在这部分工作中主要实现了基于C-C键活化实现官能团化的螺环产物合成。其主要创新点在于首次实现了大位阻三取代烯烃对于RhIII金属杂环的迁移插入,并且首次发展出以贫电子的P(C6F5)3为配体的催化体系使得多取代烯烃插入称为可能。徐涛对这一反应的机理进行的深入研究表明这一反应是通过C-C键活化,迁移插入,β-H消除,拖羰偶联实现的。这也是首个反应将这几类基元反应串连起来实现螺环的合成,这一结果发表在2014年的《德国应用化学》上。

  四是基于C-C键活化和配体调控的β-萘酚/茚的合成:徐涛发现通过调控配体及反应条件,一些列炔烃都可以实现对RhIII杂环的迁移插入,随后或者直接还原消除得到β-萘酚或者脱羰后还原消除即可得到茚,这一工作发表在2014年的《德国应用化学》上,并且被Synfact重点推介。

  五是首次对于cycloinumakiol的全合成及结构修订:徐涛首次将自己发展的Rh催化C-C键活化方法学应用于二萜类天然产物cycloinumakiol的合成中。Cycloinumakiol及其C5-epimer被分别以9步(15%总收率)和5步(33%总收率)实现了对其的首次全合成。通过单晶衍射确认了合成结构由此判断天然产物的结构鉴定错误,再得到0.5mg天然产物样品后,重新纯化并培养单晶最终确认天然产物的结构为19-hydroxyltotarol。这一工作发表在2014年的《德国应用化学》上,并且被Synfact重点推介。

  2016年初,来到中国海大第二年,徐涛带领的课题组与芝加哥大学化学系的博后导师Guangbin Dong教授一起,完成了世界上首例不对称C=N双键的基于RhI催化的C-C键活化的加成反应,得到了高度手性纯的杂环并环产物。这一工作极大拓展了C-C键活化方法学的应用范围并且推动了C-C键活化在复杂环系合成中的应用。这一研究成果发表在当年的《美国化学会志》上,并且被SynFacts作为亮点评论。

  目前徐涛的一项主要工作是将碳碳键和碳氢键的活化串联起来。在一个反应里面,或者一个分子的合成里面,用碳碳键活化的方法搭建分子的骨架,再用碳氢键活化的方法引入官能团。

  搞科研,尤其是搞化学整天要泡在实验室里与瓶瓶罐罐打交道,苦不苦、躁不躁、难不难?“从事自己热爱的行业,内心会有激情,就无暇顾及苦还是甜,这种机遇不是每个年轻人都有机会获得的。”徐涛坦言。

  “海济苍生”共向蓝梦

  在中国海大,徐涛主要研究合成方法学与复杂海洋天然产物的全合成等,指导的课题组承担着国家自然科学基金和中国海洋大学筑峰人才“第三层次”科研基金等多个重量级项目。“合成化学已经渗入我们衣食住行的各个方面,我们的研究致力于寻找新一代的海洋来源药物和其他功能分子,深度开发海洋这座分子宝库。”

  日前,徐涛团队刚刚发表了一篇文章,是关于从深海的海洋真菌中分离出来的一种名为Penicimutanin A的次级代谢产物的全合成及相关研究。由于海洋环境的特殊性,已知脱离了深海高盐高压的环境,这种海洋真菌是无法被培养的。学院里合作的团队利用沉默基因激活的方式,得到了表达的这种天然产物。该化合物的作用靶点可能是此前还未发现的,有进一步研究的意义,于是徐涛的团队开始了对这一海洋来源天然产物的全合成探索。

  首先合成北边的部分,徐涛团队纠正了原来C8位手性中心的错误,解决了立体构型的问题,将这一类的四个化合物都合成了出来,还使用了与前人不一样的合成方法——电化学合成方法。随后,南边的部分,构建出骨架,并优化条件合成分子。最后,经过半年时间的思考与条件摸索,终于提高了南北两边的连接效率,完成了最终的全合成。直到这时,此海洋天然产物的绝对构型被完全确定了。

  徐涛常常思考的一个问题是——海洋天然产物与陆生天然产物究竟有何不同?

  判断一个化合物是不是海洋来源的,除了硫酸盐、磺酸盐等可能是海洋天然产物里特有的外,大部分次级代谢产物和陆生生物里的结构是相似的。经验丰富的专家或许会有更敏锐的直觉,却也很难完全说得清楚。可是,如果从功能的角度或者官能团的角度来研究海洋天然产物,或许是区别它们和陆生天然产物的一个比较好的方向。例如前面讲述的化合物,北边的部分具有细胞毒性,而南边的部分能够抑制细胞发挥耐药功能,相当于整体分子有可能实现对耐药细胞的良好作用,这对于这类细胞的化疗药物的开发很有帮助。

  此外,还有许许多多值得探讨的问题,有些骨架在海洋和陆生生物中都有,为什么却是海洋来源的成药了呢?海洋药物究竟有什么独特之处呢……不过,毋庸置疑的是,来自海洋的药物将会扮演着愈来愈重要的角色。

  “地处青岛这样一个国家地标性的海洋城市,中国海洋大学在海洋强国建设中发挥着排头兵的重要作用。擘画宏伟蓝图,我和我的团队也大有可为。欢迎更多的青年优秀学者加入中国海大医药学院。”徐涛发出诚挚邀请。

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