在北京协和医学院的办公室见到赵海涛医生时，他已经连续几天没有回家了。“今天凌晨两点抢救一个病人，几个小时一晃天就亮了。”他说得很平静，虽然几乎彻夜未眠，眼睛还是透着外科医生的犀利。

　　作为肝脏外科医生，他坦言在临床上见得最多的是肝胆肿瘤系统患者，由于这些疾病发病比较隐蔽，往往等临床治疗的时候已经到了晚期，患者生存率不乐观。精准医学是否能够改变这一尴尬局面？临床如何从精准医学的进展中受益？未来医生是否会更加轻松？赵海涛表示：目前精准医学离“精准”的目标差距还比较大，主要的受益群体是某些肿瘤的亚型或者单一基因突变疾病，随着各方努力，精准医学会使得受益人群范围扩大，但这并不会一蹴而就。

　　肝癌精准医疗的难点

　　本刊记者：作为临床医生，您能谈一下对精准医学的看法吗？

　　赵海涛：在临床上，之前我们有精准手术导航、精确放疗等概念，但这些和精准医学还是两回事情。精准医学我个人认为它是一个舶来词，是在测序技术快速发展的基础上，结合生物信息技术、大数据技术，再加上系统医学及循证医学验证，并根据每位患者特点调整医学治疗措施的理念。拿肺癌的精准医学为例，它是基于肺癌患者的基因组学、转录组学、蛋白质谱等组学信息，再与健康人群组学信息比对，发现差异，随后结合环境及临床信息，进而对肺癌患者进行更精准的分类，最终找出个性化的靶标，进行个体化的精准治疗。

　　本刊记者：肺癌应该是进展比较好的精准医学靶向治疗领域。肝癌领域怎么样？

　　赵海涛：对，肺癌患者通过基因测序来指导靶向药物的临床使用，目前是受益于精准医学发展比较典型的病种。除此之外，乳腺癌的治疗也可以基于基因组测序，寻找最合适的治疗方案，使患者的肿瘤控制率及生存期得到较明显的提高。

　　实事求是地说，精准医学在肝癌的临床使用效果上目前还并不尽如人意。肝癌目前比较常见的用药是“多吉美”，算是经验用药，并没有达到测序指导治疗的状态。

　　本刊记者：难点在哪里？

　　赵海涛：精准医学真正运用到临床使患者获益需要经过循证的过程。换句话来说，科学家通过组学技术、生物信息技术发现了某个靶点，针对这一靶点开发了特定的靶向药物，虽然靶向药物能够阻断含有这一靶点的肿瘤细胞，但并不代表这一药物在临床上就能使肿瘤病人得到明显的获益。

　　肺癌最早发现了靶向药物，临床效果也不错，肝癌我们也采用过同样的方案：找到它的靶基因，寄望阻断这些基因来抑制肿瘤，但发现疗效并不好。这也从一个侧面反映出疾病的复杂性，每个癌肿的特点也不一样。同样一个靶点的药物，在一个病上是起作用的，在同样有这样靶点的肿瘤上并不一定起作用，从发现靶标到临床应用还是有很长的一段路要走。实际上，不仅是肝癌精准治疗进展很慢，胆道系统的肿瘤精准治疗进展更慢。一是胆道系统肿瘤恶性度非常高，起病隐蔽，导致发现后用药时机有限，二是这种肿瘤相对少见，研究动力相对不足，积累的实验数据少。像肝癌、肺癌、乳腺癌这些大癌肿人们有很强的研究动力，能够迅速挖掘靶基因，更容易取得进展。

　　本刊记者：目前您的团队在肝癌临床研究模式是怎么样的？

　　赵海涛：众所周知，我国是世界上肝癌发病率最高的国家。首先，在临床上我们也会通过药物做机制研究。探究乙肝、丙肝的发病与肝癌的发生及发展有何关系？有没有可能通过阻断这一步来预防肝癌。现在看来，阻断了乙肝、丙肝之后肝癌的发病率就极大地下降了。

　　第二，我们的团队也在进行肝癌的组学研究。我们通过基因组学、转录组学以及蛋白组学的研究，能够鉴别不同起源的肝癌，并能够鉴定几种不同的模式。进一步，我们也做肝癌基因突变表达的比例图。现在我们能够检测到肝癌突变的靶点P53占到接近一半，剩下的一半靶点很多，但每一靶点在总的肝癌突变靶点中占比较低，因此发现个体化的治疗靶点在肝癌的靶向治疗中尤其重要。同时，针对P53突变的这一半患者，现在还没有有效的靶向药物。不过加拿大近期进行了一项针对P53的小分子药物Ⅲ期临床试验，一旦成功的话，根据现在的生物大数据，预计将有近一半的肝癌患者能够试用这种药物。对于余下的50%肝癌患者，我们正在同步进行检测，一旦发现患者有靶向药物的基因突变，根据精准治疗的思想，就可以指导他们以循证医学为基础进行试验性跨适应症用药。

　　本刊记者：这是什么样的跨适用症的药物？

　　赵海涛：比如说，“易瑞沙”通常被用作治疗肺癌的药物，这个药物针对肺癌的某个靶点，肝癌的病人如果也存在相同的靶基因，就可以考虑用同一种药物，即所谓的“同病异治，异病同治”的概念，这完全是一种试验性治疗。用一种药去治疗各种癌种具有相同靶点的亚群，或者一种病不同的亚型用不同的药物分别去治。奥巴马最初提出精准医疗，“篮子计划”和“雨伞计划”也是推动这件事。

　　本刊记者：如何看待目前靶向药物非常昂贵的现象？

　　赵海涛：我觉得市场经济社会，商家肯定有把自己的成本考虑进来的权利，但是随着时间的推移，随着成本的回收，一部分患者先用起来，这些药物最终都会降价。当然，我们国家应该制定一些规则：一方面，可以改进、完善肿瘤靶向治疗领域的临床试验，患者通过入组临床试验而获得治疗机会。另外一方面，有些救命的药也应该有一些特殊的定价规则。比如印度就可以用一些很低的成本去做这些药。

　　从数据到临床的距离

　　本刊记者：提到精准医疗，测序总是绕不开的。现在临床测序主要是外显子测序更多一些吗？

　　赵海涛：对，现在主要是外显子中的一部分，与药物靶点相关的测序。

　　本刊记者：更基础的一些全基因组测序对于精准医学的发展有什么意义？

　　赵海涛：对于未来新的靶点发现或者健康管理来说，全基因组测序可能更有利。做某一个疾病的全基因组测序和正常人去对照能获得这种疾病近乎全部基因组的信息，可以用来预测、诊断，也可以用来预防疾病。

　　本刊记者：医学数据是非常专业的数据，如何保证数据的采样和分析能够科学准确？

　　赵海涛：数据采样一定要专业人士来参与，否则可能产生有缺陷的数据，而有缺陷的数据很可能导致不良后果。

　　我们临床采样同样也需要严谨、科学的设计。比如说，如果试图通过手术肝癌患者群体中乙肝、丙肝的分布和各种表型来判断哪一种肝炎病人更容易得肝癌，其实这样的数据本身就有偏移。因为手术病人是整个肝癌病人人群的子集，还有相当多的肝癌病人是没有做手术的，如果丢掉没有手术病人的样本数据，那么整个数据是不完整、有残缺的。换句话来说，能够手术的，本身可能是肝癌的一个或者若干个亚型，而没有能够做手术的可能又是别的亚型，用局部来推理全体很可能会出问题。所以在采样时就要考虑样本是否完备，是否符合统计学的要求。

　　本刊记者：现在大家讨论很多的一个问题就是数据共享的问题，不论是实验室数据，还是临床数据，大规模的流行病统计数据，大部分不能为为整个精准医学相关各方所共享。

　　赵海涛：是这样。建平台和数据库的瓶颈还是蛮大的。很多人，包括政府都希望共享测序数据库，帮助药物研发，指导临床治疗，但到目前为止，因为种种壁垒还没有实施。在美国可以通过保险来平衡各方利益，但在中国目前可能还没有一个强有力的机构来获取这些资源。

　　冷静看待，不断努力

　　本刊记者：不久前魏则西事件在社会上引起热议，有些人也在质疑免疫疗法的有效性，您怎么看？

　　赵海涛：个人认为在魏则西事件中，百度搜索导向了军队的承包科室，这样的地方治疗规范和质量本身是有问题的。但是否免疫疗法就是无用的呢？我认为不能武断下这样的结论。很多文献表明，免疫疗法对于肿瘤的控制率或许不好，但它可以延长患者生存时间是明确的。打个比方，不能因为医院手术水平不行导致手术失败就否认手术本身，认为不应该对患者进行手术治疗，其实在证据明确的情况下如果表明手术是应该做的，做手术无疑是最佳选择，当然手术在哪里做，谁来做确实很关键。现在既然国家没有批准临床免疫疗法，那谁都不应该去做。

　　本刊记者：随着精准医学的发展，临床医生的工作是否能够轻松一些？

　　赵海涛：恰好相反，我认为以后临床上的工作应该比现在更加复杂了，需要更全面的知识和各方面的综合考量。当你完全能够解读一个人的时候才能够做到真正意义上的精准医疗，这可能需要几百年的时间，而现在发现的只是某一个点的小突破。比如说精准医疗提高了肝癌1%的生存率，但这也只是肝癌的1%，并且生存率的提高并不存在于所有的患者。精准医学到现在还远没有达到像大家想象那样，发现靶点，靶向治疗，然后治愈这样的流程。目前的精准医学对于疾病的控制、治愈效果仍然差强人意，但是必须肯定的是，这一新兴的医疗模式正在改变着我们对于疾病的认知和治疗。

　　目前狭义的精准医学更加倾向于是所有治疗方案中的一个分支。我们还是以肿瘤为例，一个肝癌病人首诊到了大夫这里，他要做什么治疗首先是医生要判断的，现在有很多种治疗方法，每个人的具体情况也不一样，很大程度上要依赖医生丰富的经验。精准医学疗法从目前来看，也只是作为一种辅助，还到不了可以独立解决一些问题的程度。

　　即使再畅想下去，精准医疗也不是包打天下，它本身也是有缺陷的。因为人是一个非常复杂的整体，在不停地变化，而且即使知道变化，应对方案也不一定会是现成的。比如说我们用一种靶向药物，使得肿瘤缩小，但是几个月后肿瘤又重新长出来，可发现它又变成另一种亚型，而这种亚型我们又没有药，那是让人满意的吗？所以需要不断循证医学，不断试错，远远不是“一劳永逸”。

　　本刊记者：精准医学的目标之一是将疾病诊疗的关口前移。

　　赵海涛：通过测序预测一些风险，通过行为模式改变来抵抗风险有一定作用，但也不是万能的。首先，数据是回顾性的，已经发生了的，测序出来的，代表一个人过去的历史。这种历史和未来有一定的相关性，但他们之间是否有决定性并不是肯定的。现在比较成功的是和BRC1乳腺癌相关的测序，在乳腺癌高发家族中BRCA1基因突变率为45%，BRCA1种系突变携带者70岁前发生乳腺癌的累计危险度高达80%，这样的关联性算是很高了。有这个基因突变，可以定期做监测，这是有效的。但大多数检测到的靶基因和肿瘤发生的关联性缺乏循证医学支持，靠关联性来判断并做出某种改变并不一定会受益。

　　本刊记者：中国是肝病大国，通过精准医疗是否可以将诊疗关口前移？

　　赵海涛：中国大部分肝病是乙肝，国家在乙肝研究方面也投入了很多钱，做了很多队列。随着近几十年乙肝疫苗的使用，我们国家的乙肝发病率是明显降低的。现在的乙肝基本上是既往发病的，而且乙肝治疗进展也很快，从这方面来说，乙肝再过几十年可能就不是中国的主要问题了。另一方面，我们也是肝癌大国，但精准医疗才刚刚开始，现在还没有真正意义上的精准医疗大数据，如果能够整合全国的数据以后，可能可以分析出疾病缓解率、总生存率是多少，这些数据对于临床医生很有用。进一步讲，如果疾病可以治疗更好，如果疾病暂时没有治疗手段时，针对疾病的治疗手段及相应的治疗效果，我们可以做适合中国人群的分子分型，为未来可能的精准治疗方案提供有价值的参考。

　　赵海涛博士简介

　　北京协和医院肝胆外科副主任医师。师从著名肝胆外科专家、卫生部原副部长黄洁夫教授，在肝癌精准治疗领域有深入的研究。获国家自然科学基金、北京协和医院优秀青年基金、政府间协议基金等多项基金支持，多次获得市、院校级科研成果奖励。