1997年之前，肿瘤生物芯片技术领域处于萌芽阶段，基因芯片技术处于起步阶段，在肿瘤领域的应用技术相对较少，美国是主要的技术来源国；1997年之后，肿瘤生物芯片处于迅速发展阶段，专利数量迅速增长，前期以美国、日本为主要的技术来源国，后期以韩国、加拿大、中国为主要的技术来源国。美国的专利申请涉及生物芯片在肿瘤各个领域的应用，中国的专利申请侧重生物芯片制造技术，反应目前美国在肿瘤生物芯片领域已进入大规模技术应用阶段，而我国则处于技术应用的初级阶段。

　　肿瘤分子诊断的意义

　　肿瘤分子诊断是以DNA、RNA或蛋白质分子等生物物质为诊断材料，对肿瘤细胞的基因缺陷或表达异常作出特异性诊断的方法和过程。分子诊断能提供肿瘤分子异常及抗肿瘤药物代谢相关的基因信息，这些信息不仅有助于肿瘤的诊断、分期与分型，还能预测肿瘤的生物学行为，与传统的影像学、实验室诊断、分子病理学诊断、临床症状资料相结合，有助于临床医生拟定最有益于患者的个性化治疗方案。现阶段分子诊断主要在肿瘤的风险评估、早期诊断、肿瘤分型、肿瘤生物学行为预测、预后、药物筛选、监测等方面发挥作用。

　　生物芯片技术又称为微阵列技术，是指通过微加工和微电子技术，在固相载体上储存大量的生物信息，集成成千上万密集排列的分子微阵列，以实现对组织、细胞、核酸、蛋白质及其他生物分子进行高效、准确、高通量检测。含有大量生物信息的固相基质称为微阵列、生物芯片或基因芯片。根据储存生物信息的类型，可分为寡核苷酸微阵列（DNA芯片）、蛋白质微阵列（蛋白质芯片）、组织微阵列（组织芯片）等类型。

　　本报告分析数据主要来源于美国汤森路透公司Web of Science平台中的德温特创新专利索引(DII)数据库，利用主题词设计检索式，共计检出相关专利2191条。本次研究采用的主要分析工具为TDA(Thomson Data Analyzer)。

　　肿瘤生物芯片技术专利数量申请趋势

　　生物芯片的研究最早始于上世纪80年代中期，同期，英国牛津大学生化系的Sourthern等取得了在载体固定寡核苷酸及杂交法测序的国际专利。在肿瘤生物芯片领域，最早的专利申请始于1994年，分别是Nanogen公司关于癌症或感染性疾病诊断的微阵列专利；斯坦福大学的SHALON TD等人关于检测和监控癌症等疾病的微阵列技术。

　　从专利申请走势可以看出，该领域技术申请大致分为两个阶段：1997年之前肿瘤生物芯片技术领域处于萌芽阶段，基因芯片技术处于起步阶段，在肿瘤领域的应用技术相对较少，美国是主要技术来源国。

　　1997年，世界上第一张全基因组芯片——含有6166个基因的酵母全基因组芯片在斯坦福大学Brown实验室完成，使基因芯片技术在世界上迅速得到应用。与此同时，肿瘤领域生物芯片专利申请迅速提升，2001年达到本领域申请的高峰，此后专利申请维持在200~250篇左右浮动。专利申请时滞对近两年专利申请数量有一定影响。这一时期美国仍是最主要的技术来源国，此外，中国、日本较早涉足该领域专利申请；生物芯片研究在我国始于1997-1998年间，之后迅速发展，目前已从技术研究和产品开发阶段走向技术应用和产品销售阶段。日本在本领域的专利申请于2005年之后逐渐减少，而韩国和加拿大则在2005年之后专利申请明显提升（见图1）。

　　肿瘤生物芯片专利技术的区域布局

　　从专利总量来看，美国、欧盟、中国、澳大利亚、日本、韩国等是主要技术市场；美国、中国、韩国、日本、加拿大等是主要技术来源国，前五位国家专利申请量约占专利总量的87%（见图2）。

　　热点技术布局分析

　　利用TI平台绘制的肿瘤生物芯片技术领域主题词聚类地图（图3）可以看出，生物芯片在肿瘤领域主要用于肿瘤检测、临床诊断、预后评估、药物治疗等方面，其中乳腺癌、前列腺癌等是热点技术领域；多肽、抗体、细胞、组织、蛋白等生物样品是生物芯片技术开展的重点材料。红色区域为美国专利申请的热点领域，重点涉及生物芯片在肿瘤各个领域的应用。绿色区域为中国专利申请的热点领域，重点涉及生物芯片制造技术。反应目前美国在肿瘤生物芯片领域已进入大规模技术应用阶段，而我国则处于技术应用的初级阶段。

　　以国际专利分类号分别对国际专利（不包括在华专利）及在华专利的重点技术领域分布进行统计见表1。核酸检测、癌症免疫测定、DNA重组技术等是重点的技术领域；对国际专利的高频主题词分析显示，生物样品、基因、细胞、诊断（检测）、蛋白、核酸、抗体、RNA、多肽等材料或技术主题词出现频次较高，乳腺癌、前列腺腺癌、膀胱癌、白血病、肺癌、黑色素瘤等疾病领域主题词出现频次较高。

　　与国际专利申请相比，在华专利在DNA或RNA重组技术、组合技术、酶学或微生物学装置等领域的申请相对较多，可见在华专利重点侧重生物芯片的制造技术及产品。核酸是生物芯片检测的首要材料，此外，蛋白质、肽或氨基酸也成为肿瘤生物芯片技术（蛋白质芯片）的重点材料。

　　核心专利分析

　　分别以DWPI同族专利计数和被引频次筛选前五项专利文献见表2。表中所列十项核心专利中，1项为个人所有；3项为大学所有，分别是美国俄亥俄州立大学研究基金会、美国斯坦福大学、比利时L'université de Namur；3项为美国EOS BIOTECHNOLOGY公司所有，其它3项分别为赛诺菲安万特药物公司、ROSETTA GENOMICS公司、葛兰素史克公司所有。

　　前十项核心专利的技术主题分别为：药物敏感性检测；结直肠癌基因检测；同源核苷酸序列检测；新分离的核酸用于前列腺癌、肺癌的诊断、预测及治疗；新的基因表达图谱用于检测病人对免疫疗法的反应；子阵列的构建可用于疾病检测及监控；无线胶囊作为胃肠道体内诊断设备，包含微处理器用于数据的储存、分析、传输和系统控制；乳腺癌相关转录物检测；前列腺癌相关转录物检测；通过核酸检测测定患者的病变细胞用于诊断、预测、治疗癌症。

　　作者单位：中国科学院文献情报中心