在今年新冠疫情爆发初期，在不了解完整的感染后病毒学和免疫学特征的重大不确定的情况下，药学、临床前、药效学、毒性实验都纷纷开始研发，对于监管者而言，监管难度非常大。

　　近日，国家药监局药品审评中心首席审评员王涛在“第十三届中国生物产业大会”上表示，建立严格的标准体系十分重要，以下为他报告全文整理。

　　依法依规开展审评

　　鉴于新冠疫情属于严重威胁公众健康的紧急事件，按照《疫苗管理法》规定：对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批（《疫苗管理法》第十九条）；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的，国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗注册申请（《疫苗管理法》第二十条）。

　　《疫苗管理法》对此次疫情的帮助非常大，而疫苗有条件的批准对业界和整个审批机构带来的挑战也很大。

　　药品特别审批程序在此次审评过程中也发挥着重要作用。所谓“药品特别审批程序”，是指存在突发公共卫生事件威胁以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家药监部门按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。这种特别审批程序使得整个的审评和药监实现一体化，加快了审批速度。

　　三环节监管活动缺一不可

　　申报临床试验之前的监管活动，有三个环节，分别是提前介入、滚动提交和同步评审，而大量的活动都在提前计入的阶段，在此阶段国家局提出了提前介入、严审联动、随到随审。有关新冠品种的疫苗一旦立项，监察部门24小时回复，做到即问即答。

　　在这个过程中，监管机构也在转变角色甚至扮演多个角色：从过去的裁判员，到不单单是裁判员，还是与企业一样下场跑的运动员，以及给企业提供帮扶的教练员。监管机构在提前介入这一块做了大量的工作。

　　而在滚动提交和同步审评的环节中，监管部门和企业同步“随时提交随时审批”，做到24小时之内审批临床。

　　疫苗本身是一个用于健康人的特殊药品，安全性是第一位的，所以在应急审批过程中，始终坚持尊重科学、遵循规律，以安全有效为根本的方针，坚持特事特办，在这个过程中很多研发的步骤由串联改为并联，研审联动，滚动提交研发材料，随交随审随评。在标准不降低的前提下，通过无缝衔接，大大提高了研发的效率和审评的效率。

　　由于是全新的疫苗，在此之前也没有成功的经验可以借鉴，所以可能存在安全性问题，要进行安全性监测。安全性监测标准化即药物警戒，从ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）借鉴而来，成本很高。药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。

　　药物警戒从用药者安全出发，发现、评估、预防药品不良反应。要求有疑点就上报，不论药品的质量、用法、用量正常与否，更多的重视以综合分析方法探讨因果关系，容易被广大报告者接受。

　　各部门的专家早期介入，全程指导，特别是指导企业完成了临床前必要的动物实验，这些动物实验包括安全性有关的急性毒性实验，重复毒性实验，免疫原性实验，还有动物的攻毒保护试验等，这些都完成以后，还有生产出来的三批临床试验的样品，要经过中国食品药品检定研究院检验合格。所有的材料在这个过程中同时采用滚动提交申报材料，按照国家药监局特别审批的程序，遵照相关的技术要求进行审批，审批的结果达到了应急批准临床试验的要求，获得批准进入临床试验。

　　而在疫苗的研发过程中，国家部署了五个技术路线，针对这五个技术路线，国家药监局组织了相关的专业人员，早期介入，全程参与，研审联动，全力推动疫苗研发工作。

　　各部门的专家早期介入，全程指导，特别是指导企业完成了临床前必要的动物实验，这些动物实验包括安全性有关的急性毒性实验，重复毒性实验，免疫原性实验，还有动物的攻毒保护试验等。这些都完成以后，生产出来的三批临床试验的样品要经过中国食品药品检定研究院检验合格。所有的材料在这一过程中同时采用滚动提交申报材料，按照国家药监局特别审批的程序，遵照相关的技术要求进行审批，审批的结果达到应急批准临床试验的要求，获得批准才可进入临床试验。

　　疫苗安全性与有效性

　　疫苗是什么？疫苗是公共卫生产品，全球范围内都可使用，所以这种情况下，疫苗要批准上市时，一定要达到世卫组织的预认证标准，只有通过严谨规范的临床试验，确证疫苗的安全性和有效性后，方可在广泛人群中注射接种。如果大的临床试验结果是阴性的，或者现在做的试验，最终结果是阴性，监管部门就要考虑将这一品种从市场上撤掉。

　　在安全性方面，主要由临床前的研究来决定，所以与安全性、有效性相关的动物实验等要按照相关法规和技术要求全部完成，其中包括急性毒性实验、重复毒性实验、免疫原性实验，甚至动物攻毒保护试验，这些实验都要符合要求才能够批准上临床。

　　临床试验是疫苗上市前研究的重要阶段，通常分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，只有通过严谨规范的临床试验，确证疫苗的安全性和有效性后，方可在广泛人群中注射接种。

　　一期临床试验重点观察使用的安全性，主要通过少数易感健康志愿者作为受试者来确定人体对疫苗不同剂量的耐受，了解它初步安全性的结果，人数规模相对较小；二期临床扩大样本量和目标人群，目的是为了对疫苗在人群中初步的有效性和安全性的结果进一步进行确认，并且确定免疫程序和免疫剂量，这是在二期临床必须要做完的。真正确定疫苗的有效性为三期临床，三期临床需要的样本量更大，一般三期临床到最终才能得到疫苗批准上市的科学依据。即使在应急情况下，整个评审过程对疫苗安全性、有效性的评价标准也不能降低。

　　新冠疫苗有效性研究除参照免疫原性以及动物保护力等要点以外，同时参考已发布的预防用疫苗研究的相关指导原则和技术规范等相关技术要求，兼顾科学认知的深入，不断完善和适时更新有效性研究与评价技术要点。

　　确保受试者安全数据管理要科学严谨

　　新冠病毒疫苗Ⅰ期临床试验阶段，是对疫苗人体安全性及免疫原性的初步评价，考察重点是疫苗的安全性。由于受试者均为健康人，其安全性保障权益是开展临床试验的重要内容。受试者是否知情自愿，研究者能否及时发现、及时分析、及时评估、及时报告受试者接种后产生的不良事件，尤其是严重不良事件，是实施监督的主要任务，确保一旦发生可以在第一时间有效干预。监督的项目主要是伦理与知情同意、试验设计的科学性、受到损害时的治疗或保险措施、定期审查临床试验进行中受试者的风险程度等。

　　研究数据是体现药物临床试验成果的重要支撑。要保证疫苗临床试验获得成功，必须全程加强对数据科学性和规范性的监督。通过现场同步全程监督可以有效保证所有数据可溯源、可信赖，经得起后续各项检查。监督的项目主要是研究数据迅速完整无误地纳入、保证数据库的保密性、病例报告表的管理、统计分析过程及其结果的表达、安全与疗效作用的评价表值、统计报告与临床试验总结报告相符性等。

　　《药品注册管理办法》明确要求，药品技术监督机构必须对药品临床试验数据的真实性、可靠性和可溯源性进行全面核查，确保所有数据准确反映研究结果。特别是疫苗类预防用生物制品，使用人群特殊、技术风险较高，对临床试验数据管理规范性、严谨性、科学性提出了更高的要求。

　　采用mRNA疫苗药学研究技术指导原则

　　国家药监局器审中心在疫情期间，利用内部专家的资源，以及药审中心的专家团队，提出了一个基本的技术要求框架，征求业界专家、学术界专家共同形成一些指导原则。

　　这些指导原则为新型冠状病毒预防用疫苗研发提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》（附件1）《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》（《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》。

　　上述内容涵盖了关于疫苗研发的方方面面，为指导我国新冠疫苗的临床研发有着极其重要的指导意义。

　　我国对疫苗的监管贯穿研发、生产、上市前和上市后等全过程，并逐步建立了一整套完善的从疫苗研究、生产到使用的系列技术规范、技术指标和符合世界卫生组织（WHO）标准的疫苗国家监管体系，实现了从源头到终端的质量控制和监管。